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Mar 09, 2024

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 12010 (2022) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

O monitoramento da temperatura do produto durante a liofilização é fundamental, especialmente durante a fase de desenvolvimento do processo, pois o produto final pode ser comprometido se a temperatura do processo exceder um valor limite. Além disso, o monitoramento in-situ da temperatura do produto oferece a capacidade de criar um processo otimizado de liofilização em circuito fechado. Embora os termopares convencionais possam monitorar a temperatura do produto, eles são invasivos, limitados a uma medição de ponto único e podem alterar significativamente o comportamento de congelamento e secagem do produto no frasco monitorado. Este trabalho desenvolveu uma nova metodologia que combina monitoramento de temperatura não invasivo e modelagem abrangente. Permite a reconstrução precisa do perfil completo de temperatura do produto dentro do frasco durante o processo de liofilização. A metodologia proposta é validada experimentalmente combinando os dados coletados sem fio dos sensores com simulações multifísicas avançadas. A sonda flexível de detecção de temperatura multiponto sem fio é produzida usando técnicas de microfabricação e fixada fora do frasco, permitindo a extração precisa da temperatura do produto.

A liofilização, ou liofilização, é um processo comumente usado e bem estabelecido que é desenvolvido para preservar a estrutura original de produtos biológicos e farmacêuticos sensíveis ao calor (por exemplo, anticorpos, peptídeos, vacinas) para armazenamento e transporte mais gerenciáveis ​​a longo prazo. . A liofilização envolve a remoção do gelo de um produto congelado a baixa pressão através de um processo de sublimação. De acordo com o relatório “Markets and Markets” (https://perma.cc/Z34R-6WX2), o mercado global de liofilização deverá atingir US$ 7,3 bilhões até 2025 – contra US$ 4,9 bilhões em 2020 – a uma taxa composta de crescimento anual (CAGR) de 8,2%. Conforme relatado em 1, cerca de 50% dos novos medicamentos injetáveis/infusíveis aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) nos últimos anos foram fabricados na forma de pó estéril, exigindo liofilização ou uma tecnologia de secagem semelhante.

Normalmente, o processo de liofilização é dividido em três estágios ou etapas: congelamento, secagem primária e secagem secundária. Na fase de congelamento, a solução está completamente congelada. Na etapa de secagem primária, a pressão da câmara é reduzida, enquanto o calor é fornecido ao material para que a água sublime. Durante esta fase, a maior parte do conteúdo de água é sublimada. A etapa de secagem secundária visa remover a água ligada. Nesta fase, a temperatura de prateleira aumenta mais do que na fase de secagem primária para quebrar quaisquer interações físico-químicas entre as moléculas de água e o material congelado. A temperatura do produto não deve exceder um valor limite durante todo o processo, especialmente durante a fase de secagem primária. Este valor limite é uma característica do produto específico que está sendo liofilizado. Para produtos amorfos, está frequentemente relacionado com a temperatura de transição vítrea do produto seco. Se a temperatura limite for excedida, o produto seco final pode colapsar, resultando em atributos de baixa qualidade, tais como maior teor de umidade, levando a uma degradação mais rápida, um tempo de reconstituição mais longo ou uma aparência inaceitável.

O monitoramento preciso das condições do processo não está relacionado apenas à temperatura limite, mas também é necessário para aliviar as variações do processo entre máquinas e entre operações. Por exemplo, o coeficiente de transferência de calor de um frasco e o perfil de temperatura resultante são sensíveis às variações entre diferentes liofilizadores e à distribuição espacial dos frascos dentro de um determinado liofilizador. Embora tais diferenças possam ser menos significativas em experimentos em escala laboratorial, elas podem causar complicações consideráveis ​​em máquinas de nível de produção.

A inserção de termopares de calibre fino (TCs) em miniatura dentro da solução a ser liofilizada é a prática padrão da indústria atualmente2. Os TCs foram inseridos no frasco neste trabalho, afetando o produto durante a secagem. Isto ocorre porque a distribuição térmica no interior do produto é alterada pela condutividade térmica relativamente alta dos fios metálicos dos TCs em relação à condutividade do vidro. Além disso, quando um TC entra em contato direto com o material de secagem, ele atua como sítio de nucleação, alterando assim o processo de nucleação. Isto pode levar a uma estrutura diferente do bolo congelado3,4,5. Na verdade, Bosca et al.6 apontaram que o efeito é insignificante para sensores pequenos; no entanto, ainda podem ser observadas diferenças no comportamento de secagem nos frascos com e sem TCs. Além disso, deve-se ressaltar que os termopares convencionais medem a temperatura apenas em pontos específicos, que não representam necessariamente todo o volume do produto. Isto resulta na medição correta da temperatura do produto apenas para uma parte da etapa de secagem primária7. Além disso, a posição do termopar dentro do frasco afeta fortemente a leitura da temperatura. Demichela et al. mencionaram que erros operacionais no posicionamento do termopar poderiam causar incertezas não triviais na medição de temperatura8. Apesar desses problemas, os TC convencionais são comumente utilizados para estimar parâmetros de interesse que não podem ser medidos diretamente, como posição e temperatura da frente móvel9,10.